Nimesulide: fine di un amore?

  • Un venticello sempre più forte sulla Rete mormora che la nimesulide è cancerogena;
  • il brevetto in molti Paesi (compresa l’Italia) è scaduto.

Senza voler maliziosamente mettere in alcun rapporto causale la seconda informazione con la prima (…pensar male è peccato..ma ci si azzecca spesso), cercherò di fare chiarezza sui pregi e sui difetti del farmaco “più amato dagli italiani” basandomi su evidenze scientifiche provenienti da fonti limpide e imparziali.

Come chi svela anticipatamente l’assassino in un giallo avvincente che vi sta appassionando, premetto immediatamente, ad evitare con spirito umanitario una lettura oltremodo noiosa che , se evidenze compaiono a livello mondiale, sono per un effetto antitumorale del farmaco.

Rimangono comunque molte perplessità sul suo uso indiscriminato soprattutto per i sicuri effetti epatotossici.

aulinLa Nimesulide è un farmaco antinfiammatorio non steroideo  (FANS), commercializzato per la prima volta in Italia nel 1985. E’ noto soprattutto con il nome commerciale di Aulin.

In Italia, tuttavia, la Nimesulide è il principio attivo anche di altri farmaci: Algimesil, Antalgo, Areuma, Dimesul, Domes, Efridol, Eudolene, Fansulide, Flolid, Isodol, Ledolid, Ledoren, Nerelid, Nide, Nimenol, Nims, Noxalide, Resulin, Solving, Sulidamor, Fansidol, Sulide, Idealid, Delfos, Domes, Noalgos, Algolider, Aulin, Fansidol, Mesulid, Nimesil, Remov, Migraless, Edemax, Mesulid Fast, Nimedex.

In molti Paesi (tra cui l’Italia) il suo brevetto è scaduto e sono attualmente commercializzati farmaci generici contenenti il principio attivo.

artrosi_reumatismiE’ comunemente impiegato nel trattamento della sintomatologia dolorosa associata a stati infiammatori sia articolari che ginecologici (es. dismenorrea primaria), come terapia di seconda scelta.
La necessità di ricorrere alla nimesulide esclusivamente in seguito al fallimento di terapie analgesiche clinicamente più sicure, è da ricondurre ai numerosi studi presenti in letteratura che associano alle notevoli proprietà terapeutiche di questo farmaco anche una serie significativa di effetti collaterali tra i quali spiccano quelli a livello epatico.
Numerosi casi di epatite acuta e di reazioni gastro-enteriche hanno messo in discussione i vantaggi derivanti dalla terapia, fino addirittura al ritiro dal commercio in alcuni Paesi.
Dal punto di vista biologico, l’azione terapeutica della nimesulide è da ricondurre alla capacità di inibire selettivamente le ciclossigenasi 2 (COX2), riducendo la produzione di prostaglandine coinvolte nella :

  • Genesi dei processi infiammatori, esercitando un azione vasodilatatoria, vasopermeabilizzante ed edemigena oltre che chemotattica;
  • Genesi del dolore infiammatorio, abbassando la soglia dolorifica al livello centrale e stimolando le terminazioni periferiche dei nocicettori;
  • Genesi della febbre, agendo al livello ipotalamico innalzando il set-point termico.

Modalità d’uso e posologia

Nel trattamento della sintomatologia dolorosa infiammatoria dell’adulto, si consiglia l’assunzione di una compressa o di una bustina da100 mg di nimesulide, per due volte al giorno, preferibilmente dopo i pasti.
Un ulteriore adeguamento dei dosaggi utilizzati potrebbe essere previsto dal medico in pazienti anziani o affetti da patologie epatiche e renali.

Avvertenze

Visti i potenziali effetti collaterali e l’importanza di valutare attentamente il rapporto costi/benefici che deriverebbe dall’assunzione di nimesulide, sarebbe opportuno consultare il proprio medico prima di iniziare la terapia.
Il medico dovrebbe quindi constatare il buono stato di salute del paziente e l’assenza di condizioni predisponenti, come patologie epatiche, renali, gastro-intestinali e cardiovascolari, in grado di aumentare significativamente il rischio di effetti collaterali clinicamente significativi.
Inoltre al fine di limitare la comparsa di effetti collaterali clinicamente rilevanti sarebbe opportuno limitare il più possibile la durata della terapia farmacologica.
Qualora dovessero comparire effetti indesiderati, il paziente dovrebbe immediatamente contattare il proprio medico, prendendo in considerazione l’eventualità di sospendere immediatamente la terapia in atto.

Controindicazioni

L’utilizzo è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno dei suoi eccipienti, insufficienza epatica e renale, ulcere gastriche e patologie gastroenteriche e scompenso cardiaco grave.

Effetti indesiderati – Effetti collaterali

Per i differenti effetti collaterali, simili a quelli previsti normalmente per i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), ed in particolare per l’epatotossicità, la nimesulide è da anni sotto i riflettori di differenti agenzie internazionali per la valutazione del rapporto costi-benefici che deriverebbe dall’utilizzo di questo farmaco.
orticariaTra le varie reazioni avverse indotte dal consumo di nimesulide, oltre all’epatotossicità è stato possibile osservare rash cutanei, prurito, orticaria ed edema, anemia, neutrofilia, trombocitopenia, granulocitopenia, sonnolenza, cefalea, insonnia e vertigini, tachicardia ed ipertensione, dolore epigastrico, nausea, vomito, diarrea e gastralgie, iperkaliemia, asma, dispnea e broncospasmo, disuria, oliguria ed ematuria isolata.
E’ tuttavia importante ribadire come l’incidenza e la gravità di tale reazioni risulti proporzionale alla durata della terapia e ai dosaggi utilizzati.

DANNI AL FEGATO

L’incidenza di danno epatico, clinicamente significativo, dovuto ai farmaci antinfiammatori non steroidei ( FANS ), in particolare Nimesulide, è bassa. Tuttavia l’ampio impiego di questi antinfiammatori ha fatto sì che il fenomeno diventasse numericamente rilevante.

fegato

E’ noto che la Nimesulide può dar origine ad epatotossicità, dalla lieve alterazione della funzionalità epatica fino al grave danno epatico.

Nella grande maggioranza dei casi gli effetti epatossici scompaiono alla sospensione del farmaco. Sono segnalati però anche casi di insufficienza epatica fatale.

Secondo i dati di letteratura i soggetti a maggior rischio di epatotossicità da Nimesulide sono : il sesso femminile ( 84% dei casi), l’età ( età media: 62 anni ), l’ ittero come manifestazione primaria (90%) e l’ assenza di eosinofilia periferica.

La Nimesulide inoltre sembra presentare una maggiore incidenza di epatotossicità rispetto agli altri FANS ( Merlani G et al, Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 321-326 ).

Nei soggetti a rischio potrebbe essere utile effettuare il monitoraggio della funzionalità epatica. Il suo profilo di sicurezza relativamente alla tossicità epatica era già stato oggetto di una rivalutazione da parte del CHMP nel 2003, che si era conclusa con un giudizio favorevole del profilo beneficio.

Qualche problema alla salute del fegato comunque la nimesulide lo crea (è il motivo per cui è stato tolto dal commercio in molti Paesi) soprattutto se assunto tutti i giorni, più volte al giorno.

farmaciaIL RITIRO DAI MERCATI

Nel maggio 2007 L’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA) del Ministero della Salute fu informata della immediata sospensione della commercializzazione dei farmaci contenenti Nimesulide da parte dell’Agenzia del Farmaco Irlandese.

La decisione fu presa a seguito della segnalazione da parte della National Liver Transplant Unit dell’ospedale St.Vincent di 6 casi di insufficienza epatica grave che avevano richiesto il trapianto di fegato e di una revisione complessiva delle segnalazioni pervenute all’Agenzia Irlandese.

L’Agenzia italiana richiese pertanto una rivalutazione del profilo di sicurezza della Nimesulide al CHMP, il comitato di esperti per le specialità medicinali dell’Agenzia Europea del Farmaco ( EMEA ), anche a seguito dei numerosi episodi di eventi avversi riscontrati da pazienti, in particolare danni al fegato e all’apparato gastroenterico causati dalla nimesulide.

Ancora prima delle linee guida dell’EMEA, altri Paesi europei (tra cui Belgio, Danimarca, Finlandia, addirittura nel 2002, Olanda, Spagna e Svezia) avevano ritirato il farmaco dal mercato, mentre la Francia decise di eliminarne la rimborsabilità

Il 20 gennaio del 2012 la Commissione europea ha recepito la raccomandazione dell’EMEA di «evitare ogni possibilità d’uso cronico della nimesulide»..

DOLORE ACUTO

In Italia l’Agenzia del farmaco (Aifa) ha introdotto la rimborsabilità della nimesulide per il dolore acuto «associato a patologie croniche».

La storia della Nimesulide

Fu la Finlandia nel marzo 2002 la prima a decidere la sospensione del farmaco a causa di un aumento delle segnalazioni di tossicità epatica.

La Nimesulide, una sulfonanilide, non rappresnta un farmaco essenziale, e non è disponibile in molti Paesi tra cui gli Stati Uniti, il Giappone, la Gran Bretagna, il Canada, la Germania.

La Nimesulide è stata sintetizzata dalla 3M negli Stati Uniti e venduta ad una società farmaceutica svizzera, Helsinn Healthcare SA, che a sua volta la diede in licenza, per l’Italia, alla Boehringer Mannheim, che lanciò la Nimesulide con il nome di Aulin nel 1985.
Nel 1998 Boehringer Mannheim fu acquistata dalla società farmaceutica svizzera Roche.

La Nimesulide è uno dei più prescritti farmaci antinfiammatori non steroidei ( FANS) in Italia.

La storia della Nimesulide si intreccia con quella di un altro antinfiammatorio, il Benoxaprofene.
Nel 1982 il Benoxaprofene ( Opren ) venne ritirato a causa della grave tossicità epatica.
Il ritiro dal commercio avvenne dopo la morte di 61 pazienti, prevalentemente anziani, che stavano assumendo il Benoxaprofene.

Il Committee on Safety of Medicines ( CSM ) inglese ricevette 3.500 segnalazioni di reazioni avverse, associate all’uso del Benoxaprofene.

La prima segnalazione di mortalità dovuta all’antinfiammatorio si ebbe ad aprile-maggio del 1982; otto donne anziane che avevano assunto il farmaco svilupparono ittero colestatico; sei di queste donne morirono.

Il caso Benoxaprofene portò ad un irrigidimento delle Autorità Sanitarie, con conseguente difficoltà per i farmaci antinfiammatori ad ottenere l’autorizzazione alla commercializzazione..

Ciba Geigy, ad esempio, decise di ritardare di alcuni anni la registrazione dell’antinfiammatorio Voltaren ( Diclofenac ) negli Stati Uniti.

Con molta probabilità anche 3M decise di non investire tempo e risorse per lo sviluppo clinico della Nimesulide, visto il complesso iter per al registrazione negli Stati Uniti.
3M cedette i diritti di commercializzazione della Nimesulide ad una piccola società farmaceutica svizzera con sede a Lugano, la Helsinn Healthcare SA.

In modo sorprendente, Helsinn Healthcare SA riuscì ad ottenere celermente l’autorizzazione del Ministero della Sanità italiano alla commercializzazione della Nimesulide, con il marchio Aulin.

In Italia le segnalazioni di eventi avversi associate all’uso della Nimesulide sono scarse, nonostante l’abbondante impiego del farmaco.

La documentazione clinica della Nimesulide si basa generalmente su studi di breve periodo ( fino a 4 settimane ), e su piccole casistiche.

L’EMEA ha vietato l’uso della Nimesulide nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Alcuni casi di tossicità epatica indotta dalla Nimesulide hanno avuto esito fatale. Si ritiene che le reazioni idiosincratiche immunologiche e metaboliche siano coinvolte nel meccanismo patogenetico della malattia epatica indotta dalla Nimesulide.
Pertanto, i pazienti che si sottopongono a trattamento prolungato con Nimesulide dovrebbero essere strettamente monitorati per la funzionalità epatica.

 

Nimesulide e tumori

Studi scientifici ed efficacia clinica

1. L’AULIN AIUTA A PREVENIRE IL CANCRO

 ATENEONLINE-AOL 18 aprile 2002

Il farmaco usato dagli italiani per combattere il mal di testa ed i dolori mestruali contiene un principio attivo in grado di rallentare lo sviluppo delle cellule cancerogene

Uno studio recente dell’Associazione Italiana per la Ricerca contro il Cancro ha permesso di dimostrare che il nimesulide, il principio attivo contenuto nell’Aulin, funziona nell’organismno umano come barriera protettiva in tutti i casi di cancro al colon.
E’ stato dimostrato che in tutti i soggetti predisposti a questo tipo di tumore il nimesulide, preso per un periodo di uno o due anni, ha la capacità di rallentare la crescita delle cellule cancerogene frenando, così, anche lo sviluppo della malattia.
Il farmaco usato solitamente dagli italiani per combattere il mal di testa, i dolori mestruali e quelli reumatici svolge, in sostanza, un’importatnte funzione preventiva.
L’Aulin, che è uno dei farmaci antinfiammatori più noti in Italia e del quale se ne vendono, solo nel nostro paese, ventiquattro milioni di confezioni ogni anno, è stato anche oggetto di studio perchè provocherebbe danni al fegato, un’ipotesi che ha spinto l’autorità sanitaria finlandese a sospendere temporaneamente la distribuzione del farmaco.
Il problema nascerebbe, però, dal fatto che in Finlandia il farmaco viene somministrato per lunghi periodi, oltre cinquanta giorni, ma ciò non sembra, comunque, legato alla funzione di prevenzione svolta dal nimesulide.

2. EFFICACIA DEI GENERICI A BASE DI NIMESULIDE
Reumatismo, 2009 Jan-Mar;61(1):27-33.

Efficacy and safety of two generic copies of nimesulide in patients with low back pain or knee osteoarthritis.

Ilic KV, Sefik-Bukilica M, Jankovic S, Vujasinovic-Stupar N.

In seguito alla scadenza della copertura brevettuale, si sono affacciati sul mercato numerosi farmaci generici a base di nimesulide. Questo studio ha cercato di valutare l’efficacia di vari farmaci a base di nimesulide nel ridurre il dolore osteoarticolare della schiena e del ginocchio. I farmaci testati hanno dimostrato la stessa efficacia e sicurezza

3. L’EFFICACIA ANTITUMORALE DELLA NIMESULIDE
Biochem Pharmacol.
2009 Jun 15;77(12):1787-94. Epub 2009 Mar 26.

A COX-2 inhibitor nimesulide analog selectively induces apoptosis in Her2 overexpressing breast cancer cells via cytochrome c dependent mechanisms.

Chen B, Su B, Chen S.

Studio sperimentale che dimostra come la nimesulide possa indurre l’apoptosi (cioè la morte cellulare programmata) in cellule tumorali di mammella iperesprimenti il gene Her2, attraverso la via intrinseca citocromo dipendente. Questi studi avvalorano l’ipotesi di possibili proprietà antitumorali dei FANS COX2 selettivi

Fonti:

Eur J Clin Pharmacol 2001

British Medical Journal, 2003

EMEA, 2003

Corriere della Sera – Salute del 21 dicembre 2012

 

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